類風濕性關節炎療法進展之介紹(五)

合併使用益生菌提高口服耐受性的療效可應用於RA的治療

    益生菌對於免疫系統的調節作用,也可應用於自體免疫性疾病的治療上。我們也利用合併使用益生菌L. reuteri與二型膠原蛋白口服耐受性的方法來治療發炎性關節炎的病人,初步觀察發現臨床上病人的症狀能獲得緩解,組織中IL-10的濃度會上升。

無獨有偶的,韓國So等合併使用益生菌L. casei與二型膠原蛋白的口服耐受性療法來治療類風濕性關節炎老鼠模式動物(20)。 他們發現這種方法能夠緩解臨床狀,包括關節部位的腫脹、淋巴球的浸潤、與關節軟骨的破壞,都明顯的優於單獨使用二型膠原蛋白。同時,如果與一般用於RA的免疫抑制劑methotrexate MTX相比,初期的效果雖然不如MTX治療組,但是在使用42天以後效果明顯較MTX佳。而其免疫機轉,從組織切片來看,它能減少關節腔軟骨淋巴球的浸潤,進而減輕軟骨的破壞。它藉由改變細胞激素分泌,調節淋巴細胞的發炎反應,合併使用益生菌與二型膠原蛋白的RA老鼠體內的發炎性CD4+T細胞所分泌的發炎細胞激素,包括IL-1β,IL-2, IL-6, IL-12A p35,IL-12B p40等都明顯降低。相反的,抗發炎激素如IL-10與TGF-β則增加(20)。 而且這種免疫調節作用是具有抗原特異性的,研究中指出有使用此合併療法的RA鼠體內能與二型膠原蛋白反應的發炎性CD4+T細胞的增生會受到抑制。而血清中二型膠原蛋白特異性IgG2a與IgG2b的抗體濃度會下降,而這些抗體正是引起RA發炎反應的Th1-type IgG。由於它的特異性抑制作用,堪稱為RA的免疫特異性標靶療法。

這種免疫特異性標靶療法除了抑制發炎型T細胞之外,也會增加調節型T細胞的數目。利用流式細胞儀分析淋巴細胞,發現使用該療法的老鼠血液中Foxp3+CD4+的T細胞會增加(20)。而Foxp3+正是調節型T細胞中特異表現的轉錄因子,這個結果表示調節型T細胞的增加是使本療法能夠有效率誘導口服耐受的機轉之一。

從這個研究結果發現這種治療方式對於免疫系統的調節,涵蓋了先天性免疫系統與後天性的免疫系統。目前雖然仍不清楚益生菌是如何誘導口服耐受性的產生,但是利用微生物的衍生物作為免疫刺激劑再加上特異性抗原,是疫苗發展過程中佐劑的概念。在疫苗發展史上,在發展次單位疫苗時發現某些不容易引起免疫反應的抗原,再加入微生物衍生物的佐劑後,可提升免疫效率。因為對於人體來說微生物是外來物質,先天性免疫系統利用比較原始的形式辨別分子(pattern recognition molecular)像是toll like receptor來加以辨識,並啟動免疫反應,尤其是APC的活化,才能將抗原傳遞給淋巴球引起特異性的後天免疫反應,進而提升免疫的效率。是否兩者的機轉相同,仍需要更多的研究闡明。

結語

        拜免疫學與分子生物學技術進步之賜,近年來RA的治療方法有了長足的進步。這些免疫療法的發展,使過去許多嚴重的RA病患盼到治療的曙光,在RA的病患族群中約有10%的病人屬於惡性的(aggressive) RA,對所有藥物的治療皆無效。免疫療法使這些病人有更有效的治療方法,提供醫療人員更多可使用的工具。這些方法值得更進一步的研究與發展,它不僅可以用於治療RA,其他的研究中也發現,它對許多免疫介導的發炎性疾病(immune-mediated inflammatory diseases),例如僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬(psoriases)、克隆氏症(Crohn’s disease)、系統性血管炎(systemic vasculitis)以及Bechet’s病等也有治療的效果。也許有朝一日人類終能克服這些難纏的免疫性疾病。

(此篇文章已發表於台灣醫界Vol. 52 No.8., Aug 2009)

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