類風濕性關節炎療法進展之介紹(二)

傳統RA治療方式

目前對於類風濕性關節炎的治療就是減輕疼痛及降低發炎反應,一般使用非類固醇抗發炎藥或是類固醇製劑,另一類藥物是免疫抑制劑如azathioprine、cyclophosphamide、或是 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)。 這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統,減少對於關節的破壞。如果一旦造成關節變形而影響功能,就必須進行外科手術矯正。 近十年,由於積極使用DMARD,在疾病的早期即開始使用,使病人關節軟骨與骨質的破壞速度減緩。但這些治療方式並沒有真正治療RA的自體免疫致病機轉,同時它對免疫系統的抑制是全面性的,而沒有特異性,因此產生的副作用很多。 最常見的副作用就是免疫力下降,容易被微生物感染,或是造成內分泌混亂。因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式來滿足病患的需求,尤其是各種生物製劑紛紛被開發,包括細胞激素抑制劑(8)、T細胞受體抑制劑(9)、口服耐受性療法以及免疫標靶療法等。這些免疫療法能夠真正改變類風濕關節炎的自體免疫反應,因此受到醫界極大的注目。

 RA免疫療法

最早發展的免疫療法主要是針對T細胞,研究者希望藉由移除T細胞(depleting T cell)來改變免疫反應,這樣的做法卻沒有成功。而另一種研究方向則是針對發炎性細胞激素,尤其是TNF-α。這種療法目前已經進展到臨床試驗的階段。

TNF-α阻斷療法(TNF-α blockade)

1980年代初,在RA病人的關節滑囊膜中首次發現TNF-α的存在,到了1980年代末,阻斷TNF-α的特異性單株抗體就被利用分子生物學的技術製造出來。這是一種老鼠與人類抗體的嵌合抗體(chimaeric antibody) , 是由老鼠抗體的可變區(variable region)接在人類抗體的固定區(constant region)上,這樣的設計具有減少過敏反應與抗體耐受性的優點,這種抗體稱為CA2(即後來的infliximab)。CA2原來是倫敦甘乃迪風濕病研究中心(Kennedy Institute of Rheumatoloty)用來研究TNF-α在RA致病機轉重要性的工具,實驗中發現只要阻斷TNF-α就能阻止其他發炎性細胞激素的產生。將這種抗體施打在二型膠原蛋白誘發之RA動物模型DBA1小鼠上,能夠改善明顯RA的病情。在1990年代初期,TNF-α阻斷抗體第一次注射在人體,成功的改善RA病人的症狀。在臨床試驗中,這種治療方法能夠減輕病人關節的腫脹與疼痛,降低急性發炎反應,即ESR下降,和血中C-reactive protein (CRP)減少。長期觀察發現它能減緩關節侵蝕及關節腔的窄化。然而,這種療法的缺點是有些病人會對這種嵌合抗體產生抗體,使嵌合抗體漸漸失去功效,必須並用DARMS,抑制抗體產生。因為TNF-α在正常免疫系統中是重要的細胞激素,阻斷它會產生嚴重的副作用,例如它會使潛伏的結核菌再次活動,增加其他感染的風險,誘發其他自體免疫疾病(例如SLE) ,甚至增加淋巴癌與其他惡性腫瘤的風險。

 其他細胞激素阻斷療法

另一個RA治療目標是介白素-1,目前能夠使用的IL-1阻斷製劑是anakinra,這是IL-1受器的拮抗劑(IL-1 receptor antagonist) ,它能夠結合在細胞上的IL-1受器,而阻礙內生型IL-1與其受器結合,這種療法在治療RA上也有療效,但是效果沒有TNF-α阻斷療法強(10)。 然而目前Anakinra在英國已經獲得藥證,但很少用於治療RA,反而用於治療成人的Still’s disease與Muckle-Wells syndrome上十分成功。此外,還有其他治療目標,例如IL-6。IL-6的抑制劑MRA是人類抗IL-6 受器的單株抗體,MRA目前已經進入第二期臨床試驗,並持續在發展中(11)

CD20的阻斷療法則是與上述療法的目的不同,它是用來阻斷B細胞在RA致病機轉中的作用。Rituximab是一種能夠結合於B細胞的表面標誌CD20 (B-lymphocyte cell surface marker, CD20) 的單株抗體,造成B細胞的移除(B cell depletion)。這種抗體原來是用於治療B細胞淋巴癌,但是在一些臨床研究中發現它對於嚴重RA的病人也十分有效(12)

然而注射阻斷性單株抗體都是一種被動免疫,因此療效約數月,必須持續施打,費用十分昂貴。同時它所能達到的最佳目標是緩解(remission)病情,不能真正調節自體免疫反應,因此還有其他的治療策略被發展出來。

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