類風濕性關節炎療法進展之介紹(三)

口服耐受性療法

 而另一種免疫療法,則是口服耐受性療法,又稱為黏膜疫苗,它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性。腸胃道是消化系統,每天必須面對各式各樣的外來物質,包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件就是分辨敵我的能力,也就是打擊有害的物質,更重要的是容忍無害的物質。大家可以想像,如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質(包括食物)的話,我們只要一吃東西就會引起上吐下瀉的腸胃炎,那我們就會餓死了。因此這個機制對人類的生存是很重要的,免疫學家把它稱為口服耐受性(13)。也就是說,無害的物質經由口腔進入腸道黏膜,與身體的免疫系統接觸,免疫系統可以認識它是無害的而容忍它,不加以攻擊。 這個現象早在1911年就被發現了,免疫學家Wells發現如果先餵食小鼠卵蛋白,再用卵蛋白誘發小鼠過敏,小鼠比較不會產生無防禦性過敏反應(anaphylaxis) 。然而,一直要到1970年代,我們對於T細胞免疫比較清楚之後,這個現象才被大量的研究。

 口服耐受性之原理--近鄰抑制 (bystander suppression)

口服耐受性的產生,主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後,會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell, Treg)。 這種Treg細胞,會分泌出TGF-β、 IL-4、 及IL-10這類抑制性的細胞激素,這些激素會抑制認識相同抗原的發炎性Th1細胞的活化,使免疫系統不產生發炎性的免疫反應(14)。例如當我們吃下一客牛排,當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,APC就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型Treg細胞,這種Treg細胞就會被活化而分泌出TGF-β、 IL-4、及IL-10 ,這些抑制性的細胞激素會抑制鄰近其他發炎性Th1細胞的活性,使它不去攻擊牛肉蛋白,而不會引起一連串的發炎反應,這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐,而不會鬧肚子。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制。 然而並不是所有的抗原都能夠引起免疫耐受性,還是必須視個別抗原的特性與載體(vehicle)而定。

口服耐受性對治療自體免疫疾病之應用

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性,許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前醫界對許多免疫性過於亢進的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等大多只能採取傳統免疫抑制療法或事後補救療法。既然腸胃道有對抗原寬容的特性,同時腸胃道又是身體最大的免疫器官,分布許多淋巴組織(Peyers  patch) ,這些組織中包含了全身70%的淋巴細胞,如果能夠利用口服耐受性,將特定的抗原經由口服方式,刺激腸道黏膜的免疫系統來調節亢進的全身性免疫反應,就能夠徹底地治療這類疾病。這種想法是很符合科學邏輯的,在許多的動物實驗中也證明有它的效果,例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力,當然還有抗CII自體免疫所引起的RA。這個動物實驗的機轉是將萃取自雞軟骨的CII餵食會發生關節炎之老鼠後,CII在老鼠腸道黏膜中透過APC活化認識CII的調節型Treg細胞,當這些Treg從腸道移動到淋巴組織中,並隨著血流來到關節組織中會對它周圍的認識CII的發炎型Th1細胞產生近鄰抑制,使認識CII的發炎型Th1細胞不活化。所以不活化的發炎型Th1細胞中也不會去攻擊關節中的CII,關節自然就不會發炎。 1993年哈佛大學Trentham等曾於「科學」雜誌發表60名嚴重RA患者在口服雞軟骨CII3個月後,可以顯著改善症狀嚴重度並且無任何副作用,開啟了使用CII於RA的輔助治療之門(15)

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