類風濕性關節炎療法進展之介紹(一)

在過敏風濕免疫科的門診中,除了眾多過敏性疾病的患者之外,還有許多患者是自體免疫疾病,其中最常見的當數類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)。 RA是一種慢性發炎性的關節疾病,疾病盛行率將近1%,男女之比例約為1:3。 患者大多出現雙側性多發性關節炎,初期大都發生在手、腕、膝、足等四肢關節,嚴重時也會影響頸椎關節。症狀包括關節熱、腫、痛及僵硬感,病程進入中晚期會造成關節變形、嚴重疼痛與肢體失能,對病人的生活品質產生巨大的影響。 根據統計罹患RA的族群壽命較沒有罹患RA的人短,據美國的統計資料,類風濕性關節炎的病人平均壽命只有66.8歲(1)。 該病約80%發生於30-50歲的壯年人,並且在發病後的10年內,有30%的病人就會失去工作能力,對於個人、家庭和社會造成巨大的經濟負擔。以美國為例:包括醫療成本與生產力損失在內,RA病人所耗費的社會成本高達每年1280億美元。

RA的自體免疫致病機轉
RA的自體免疫機轉中,T細胞扮演很重要的角色。目前認為RA的致病機轉是由於一未知抗原(可能為自體抗原或外來抗原)被抗原呈現細胞(antigen presenting cell, APC)和第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II)結合,呈現與T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, 簡稱TCR)連結後,活化T細胞,使T細胞產生發炎性的細胞激素,像是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorα,TNF-α)及介白素1,6(interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌驅化因子(chemokins, 像IL-18與 RANTES)與附著分子(adhesion molecules, αVβ3)。這些分子會促使發炎細胞進入關節腔,造成滑液囊的發炎。同時,T細胞也會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) ,使局部血管新生,讓更多發炎細胞浸潤。TNF-α, IL-1, IL-6這些發炎細胞激素會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是matrix metalloproteinases,造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色。(5)

RA病人血清中可以發現到高濃度的自體抗體–風濕因子(rheumatic factor),最常見的風濕因子為對構成關節軟骨的二型膠原蛋白(type II collagen,CII)所產生的抗原特異性抗體(antigen-specific antibody) (6)。 CII只存在軟骨組織中,是構成軟骨的主要成分,佔了軟骨60%的乾重,它在關節正常活動的生理功能中扮演重要的角色。 學者Wooley等人於1984年的研究發現類風濕性關節炎的病人血清中可以發現高濃度的抗CII自體抗體(6)。正常人血中沒有這種抗體,因為正常的免疫系統可以辨識關節的CII是身體的一部份,不會產生抗體去攻擊它,但是RA病人的免疫系統誤認CII是外來的物質,而產生抗體加以攻擊,因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)。 1977年Trentham等學者發現在小鼠中打入抗CII的自體抗體會誘發小鼠出現關節炎症狀(7),由此可知抗CII的自體抗體與RA的致病機轉息息相關。

RA的流行病學與致病機轉
RA的確切病因雖尚不清楚,目前的研究認為RA與遺傳及感染有關。 流行病學的調查發現若直系親屬中若有他人罹患RA,則本人罹患RA的機率將提高4倍。許多研究指出HLA-DR(2)及HLA-DQ8(3)基因與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性。 也有研究發現一些病毒性感染如黴漿菌、EB病毒、巨細胞病毒、小病毒、德國麻疹病毒 (4)等之感染後,可能誘發自體免疫反應,進而發展成RA。 其致病機轉可能是這些病毒在感染患者後,所呈現的外來抗原和人體關節組織有一種「分子結構的模仿性」(molecular mimicry),因而引起免疫反應,讓原本要清除外來抗原的免疫反應轉而攻擊自體關節組織造成慢性發炎。 另外的可能性是有些葡萄球菌,鏈球菌和黴漿菌會製造超級抗原(superantigen),它和HLA-DR分子及T細胞受體結合,誘發免疫反應。

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